Наступление новой эпохи совпадало с непростыми, а порой и трагическими переменами внутри самого театра. В 1921 г. на несколько лет уехали из России М.Ф. Андреева и М. Горький, в том же году не стало А.А. Блока, вернулся в Академический театр драмы Ю.М. Юрьев, ушел А.Н. Бенуа, покинул БДТ и ставший главным режиссером А.Н. Лаврентьев.
В театр приходили новые режиссеры: Н.В. Петров, К.П. Хохлов, П.К. Вейсбрем, К.К. Тверской; они приводили за собой и новых художников — Ю.П. Анненкова, М.З. Левина, Н.П. Акимова, В.М. Ходасевич, В.В. Дмитриева. Приняв от А.А. Блока символическую эстафету, в 1923 г. литературную часть возглавил А.И. Пиотровский. В новых поисках театра большую роль сыграла режиссерская деятельность ученика В.Э. Мейерхольда К.К. Тверского (1929-1934 гг.).
В середине двадцатых годов репертуар БДТ определяют в первую очередь пьесы современных драматургов, таких как Б.А. Лавренев, А. Файко, Ю.К. Олеша, Н.Н. Никитин, Н.А. Зархи, В.М. Киршон, Н.Ф. Погодин. Обновляется и труппа, в БДТ приходят А.И. Лариков, В.П. Полицеймако, Н.П. Корн, Л.А. Кровицкий; Е.М. Грановская, О.Г. Казико, В.Т. Кибардина, Е.В. Александровская, А.Б. Никритина.
Со дня основания театра в БДТ работали режиссеры: 1919-1921 и 1923-1929 — А.Н. Лаврентьев; 1921-1922 — Н.В. Петров; 1929-1934 - К.К. Тверской; 1934-1936 — В.Ф. Федоров; 1936-1937 — А.Д. Дикий; 1938-1940 — Б.А. Бабочкин; 1940-1946 — Л.С. Рудник; 1946-1949 — Н.С. Рашевская; 1950-1952 — И.С. Ефремов; 1922-1923 и 1954-1955 — К.Л. Хохлов.
“Тридцать шагов в длину. Двадцать в глубину. Вверх — на высоту занавеса. Пространство сцены не такое уж большое. В этом пространстве могла бы разместиться современная квартира — она получится не такой уж ненатурально просторной. Здесь можно разместить сад. Пожалуй, уголок сада, не больше. Здесь можно сотворить мир. Мир высоких человеческих страстей, противостоящих низости, мир деяний и мир сомнений, мир открытий и высокий строй чувств, ведущих за собой зрительный зал.”